【創新藥物代謝和藥動學研究】

內容簡介

藥物代謝和藥動學研究是新藥研發的重要組成部分。本書共13章，首先簡要回顧了中國創新藥物研發的進展、藥物代謝和藥動學基本理論及藥品審評指導原則的要求，然後敘述了相關的體外試驗、動物體內試驗和臨床試驗內容，進一步具體介紹了代謝產物鑑定、生物樣品定量分析和放射性藥物代謝研究技術，最後4章展示了作者團隊針對20餘種創新藥物的研究實例。

目錄

叢書序

前言

第一章中國創新藥物研發1

第一節中國新藥研發簡述1

一、中國製藥工業的歷史機遇1

二、近年來取得的成果1

三、回顧與展望2

第二節青蒿素類藥物的藥代動力學研究歷程3

一、上市獲批歷程3

二、藥物代謝與藥動學研究的進展4

三、回顧與展望6

第三節藥物代謝與藥動學在新藥研發中的應用7

一、體外試驗7

二、動物體內試驗8

三、人體內試驗9

第二章藥物代謝與藥動學簡述15

**節藥物的吸收15

一、溶解狀態藥物的吸收15

二、固體劑型藥物的吸收18

三、生理因素對藥物吸收的影響19

四、藥動學的基本概念20

第二節生物膜與藥物的分佈21

一、生物膜21

二、藥物的轉運過程22

三、藥物的分佈25

第三節藥物的消除26

一、消除過程26

二、清除率27

三、肝清除率28

四、腎清除率30

五、藥動學參數的相互關聯性32

六、生理因素對藥物消除的影響32

第四節藥物的生物轉化反應33

一、烷烴34

二、烯烴、炔烴和芳香烴34

三、胺類36

四、醇類和酚類38

五、醚類、醛類與酮類40

六、酯類和酰胺41

七、羧酸41

第三章藥代動力學研究相關的技術指導原則43

**節體外試驗43

一、概述43

二、藥物代謝酶44

三、藥物轉運體44

第二節動物藥代動力學試驗44

一、概述44

二、基本原則45

三、試驗設計45

四、研究內容45

五、試驗結果與評價47

第三節臨床藥代動力學試驗48

一、概述48

二、生物樣品分析方法48

三、健康志願者的藥代動力學研究49

四、目標適應證患者的藥代動力學研究51

五、特殊人群的藥代動力學研究51

六、綜合評價52

第四節藥物藥物相互作用研究53

一、概述54

二、體外試驗56

三、臨床試驗57

第五節代謝物安全性評價58

一、概述58

二、一般方法58

第四章藥物代謝體外試驗61

**節代謝種屬差異61

一、代謝酶的種屬差異61

二、代謝體系的選擇與代謝產物的鑑定63

三、安全性評價的動物選擇64

四、代謝物的安全性評價64

第二節細胞滲透性65

一、Caco-2細胞單層法66

二、MDCK細胞單層法66

三、細胞單層法的評價標準66

第三節基於代謝酶的藥物藥物相互作用67

一、代謝酶表型鑑定68

二、代謝酶抑制69

三、代謝酶誘導71

第四節基於轉運體的藥物藥物相互作用73

一、體外評價系統73

二、轉運體表型鑑定74

三、轉運體抑制75

第五節血漿蛋白結合率76

第五章動物試驗設計與實施79

**節吸收與藥動學試驗79

一、藥動學試驗設計考慮因素79

二、動物藥動學研究製劑方案82

三、其他藥動學早期評價策略83

第二節藥物組織分佈、代謝和排泄試驗84

一、概述84

二、動物試驗實施85

第三節生理藥動學模型的應用87

一、生理藥動學模型的定義87

二、PBPK模型的歷史與現狀88

第六章臨床藥動學試驗設計與實施94

**節早期臨床藥理學研究94

一、人體耐受性試驗94

二、單次給藥的人體藥代動力學研究98

三、多次給藥的人體藥代動力學研究100

四、食物影響藥動學試驗101

五、早期臨床藥理學試驗設計實例102

第二節特殊人群的藥動學104

一、肝功能損害患者的藥代動力學研究104

二、腎功能損害患者的藥代動力學研究106

三、老年人群的藥代動力學研究109

四、兒科人群的藥代動力學研究110

第三節藥物的藥動學相互作用111

一、藥物藥物相互作用臨床研究的類型112

二、藥物藥物相互作用研究的設計113

三、CYP與轉運體介導的藥物藥物相互作用研究117

第七章藥物代謝產物鑑定123

**節概述123

第二節基於HRMS的數據採集與數據挖掘技術124

一、質譜掃描方式124

二、質量虧損過濾129

三、背景扣除130

四、同位素過濾131

第三節用於代謝產物鑑定的其他技術131

一、氫/氘交換131

二、H182O實驗132

三、水解反應133

四、化學衍生化133

五、穩定同位素標記135

六、代謝產物對照品製備135

七、核磁共振135

第四節高分辨質譜在藥物代謝產物鑑定研究中的應用136

一、高分辨質譜開展代謝產物鑑定研究的基本流程136

二、反應性代謝產物的鑑定137

第八章生物樣品定量分析141

**節分析方法的建立和驗證141

一、分析方法的建立141

二、分析方法的驗證145

三、已測樣品再分析149

第二節LCMS/MS應用舉例150

一、固相萃取柱上衍生化法用於人血漿中米諾膦酸分析150

二、固相萃取法應用於人血漿中伊立替康及其主要代謝物分析153

第三節藥動學計算與實驗室信息管理155

一、藥動學計算155

二、實驗室信息管理158

第九章放射性同位素標記藥物代謝研究163

**節概述163

一、放射性示踪技術的重要特徵163

二、放射性同位素標記藥物在創新藥物研發中的優勢163

三、放射性同位素標記藥物常用的同位素164

四、放射性檢測方法165

第二節在體外代謝研究中的應用166

一、在體外酶代謝中的應用166

二、在血漿蛋白結合率研究中的應用167

三、在種屬比較研究中的應用167

四、在藥物毒性（不良反應）機制研究中的應用168

第三節在動物體內代謝研究中的應用168

一、吸收與分佈168

二、排泄170

第四節在代謝物鑑定中的應用171

第五節人體放射性代謝試驗準備和實施173

一、人體有效輻射劑量的估算173

二、人體放射性代謝試驗的前準備174

三、放射性試驗藥物的準備與管理174

四、人體放射性試驗的開展175

五、放射性生物樣品的分析177

第十章靶向抗腫瘤藥物181

**節埃克替尼181

一、背景概述181

二、研究項目與結果182

三、結論188

第二節阿帕替尼188

一、背景概述188

二、研究項目與結果189

三、結論200

第三節吡咯替尼200

一、背景概述200

二、研究項目與結果201

三、結論208

第四節氟馬替尼209

一、背景概述209

二、研究項目與結果209

三、結論215

第五節法米替尼215

一、背景概述215

二、研究項目與結果216

三、結論225

第六節伏美替尼225

一、背景概述225

二、研究項目與結果226

三、結論233

第七節艾力替尼234

一、背景概述234

二、研究項目與結果234

三、結論242

第十一章抗菌和抗病毒藥物246

**節嗎啉硝唑247

一、背景概述247

二、研究項目與結果247

三、結論263

第二節奈諾沙星264

一、背景概述264

二、研究項目與結果264

三、結論269

第三節可利黴素270

一、背景概述270

二、研究項目與結果270

三、結論280

第四節康替唑胺281

一、背景概述281

二、研究項目與結果281

三、結論286

第五節莫非賽定286

一、背景概述286

二、研究項目與結果287

三、結論297

第十二章天然藥物301

**節魚腥草素301

一、背景概述301

二、研究項目與結果302

三、結論306

第二節雷公藤甲素和雷騰舒307

一、背景概述307

二、研究項目與結果308

三、結論317

第三節綠原酸317

一、背景概述317

二、研究項目與結果318

三、結論324

第四節燈盞乙素324

一、背景概述324

二、研究項目與結果325

三、結論332

第五節連翹苷332

一、背景概述332

二、研究項目與結果333

三、結論339

第六節丁苯酞339

一、背景概述339

二、研究項目與結果340

三、結論348

第十三章其他類別藥物352

**節艾瑞昔布353

一、背景概述353

二、研究項目與結果353

三、結論359

第二節維卡格雷359

一、背景概述359

二、研究項目與結果360

三、結論369

第三節TPN729369

一、背景概述369

二、研究項目與結果370

三、結論378

第四節艾諾賽特378

一、背景概述378

二、研究項目與結果379

三、結論385

第五節恆格列淨385

一、背景概述385

二、研究項目與結果385

三、結論390

第六節SHR1222391

一、背景概述391

二、研究項目與結果391

三、結論396

書摘插畫

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【生物利用度與生物等效性】

內容簡介

生物等效性研究是一門綜合性學科，它包括臨床試驗設計、藥代動力學、藥效動力學、生物統計和藥物分析等領域的專業內容。 《生物利用度與生物等效性》從生物等效性研究的臨床試驗設計和生物等效性的評價、統計分析到生物樣本的檢測方法入手，由淺入深、由點及面地向讀者介紹了生物等效性研究的基本內容。

　　《生物利用度與生物等效性》共7章，分別為總論、生物利用度、以藥代動力學為終點的生物等效性試驗、以藥效學為終點的生物等效性試驗、生物等效性研究豁免、生物等效性研究的統計學要求和生物分析。

目錄

叢書序

前言

第一章 總論 1

第一節 發展史 2

第二節 評價標準 6

第三節 基本概念和標準操作規程目錄 7

第二章 生物利用度 16

第一節 評價方法 17

第二節 試驗設計 21

第三節 數據處理及分析 24

第四節 特殊製劑 28

第三章 以藥代動力學為終點的生物等效性試驗 32

第一節 臨床研究類型 33

第二節 試驗設計 33

第三節 受試者的選擇 36

第四節 樣本量的估計 37

第五節 參比藥品的選擇 41

第六節 採樣點的設計 43

第七節 給藥劑量的確定 44

第八節 藥品抽樣 45

第四章 以藥效學為終點的生物等效性試驗 49

第一節 局部作用藥物 50

第二節 特殊的全身起效藥物 65

第五章 生物等效性研究豁免 69

第一節 基於體外試驗證據的生物等效性研究豁免 69

第二節 基於生物藥劑學分類系統的生物等效性研究豁免 75

第六章 生物等效性研究的統計學要求 90

第一節 研究設計 90

第二節 數據處理 97

第三節 數據統計 103

第四節 高變異藥物的生物等效性評價 110

第五節 窄治療指數藥物的生物等效性評價 117

第七章 生物分析 122

第一節 生物分析方法 123

第二節 方法學驗證 124

第三節 分析批 138

第四節 原始文件記錄 142

書摘插畫