【實用藥物化學】

內容簡介

《實用藥物化學》全書共分5章：第1章介紹主要的藥物靶標類型，包括酶、受體、離子通道等，並列舉有許多靶向這些靶標的藥物實例； 第2章通過實例來介紹苗頭化合物的發現方法，包括非合理藥物設計、天然產物、高通量篩選、基於片段的先導發現和DNA編碼化合物庫等； 第3章主要介紹藥物發現中要高度重視的藥代動力學性質，包括吸收、分佈、代謝、排泄過程相關的性質，並列舉大量實例展示如何改善這些性質； 第4章主要介紹如何利用生物電子等排體的思路和方法進行先導物的優化和改造，並最終使其成為新藥； 第5章則通過大量的案例來闡述警示結構的類型，並說明如何從警示結構的產生原因出發進行結構的優化和改造，以避免毒副作用。

《實用藥物化學》可作為藥學相關專業特別是藥物化學專業方向的高年級本科和研究生教材； 對即將從事藥物研究的初學者而言，它也是一本具有很好指導作用的寶典式工具書； 對於具有一定經驗的高級藥物化學研究人員，它更是一本具有很好的實用性和可讀性的創新藥物研究縱覽。

編輯推薦

《實用藥物化學》凝聚了作者近三十年創新藥物研究的學習和研究經驗後的結晶，具有很好的實用性和可讀性。 可作為藥物化學研究方向的研究生教材； 對即將從事藥物研究的初學者而言，它也是一本具有很好指導作用的寶典式工具書； 對於具有一定經驗的高階藥物化學研究人員，它更是一本具有很好的實用性和可讀性的創新藥物研究縱覽。

前言

原著前言

這是我剛成為藥物化學研究人員時就希望能擁有的一本書。 1997年，我剛從學校畢業，在派克-大衛斯（Parke-Davis）製藥公司從事藥物化學研究，儘管有很好的合成能力，但藥物化學方面的知識卻很匱乏，所以不得不在工作中學習藥物化學。

諾貝爾獎獲得者、哈佛大學寇里（E. J. Corey）教授曾經說過：“渴望學習是上帝賜予我們的大禮物。”這在我的整個藥物研發生涯中都引起了共鳴，我也囙此盡力多學習。 這本書就是我這麼多年來學習和“再結晶”的結果。 在此，我想感謝我的老師們，他們是來自派克-大衛斯（Parke-Davis）/輝瑞（Pfizer）製藥公司的Bruce Roth和Sham Nikam，以及百時美施貴寶（BMS）製藥公司的Nick Meanwell。 我也想對我的藥物化學同事們表示感謝，本書中引用了他們的論文、綜述、書籍和會議報告。

我希望此書對從事藥物化學研究的新人來說是一個很好的開始，並且對資深的研究人員也有一定幫助。

目錄

第1章藥物靶標1

1.1藥物靶標的選擇和確證1

1.1.1靶標選擇需考慮的因素1

1.1.2靶標選擇4

1.1.3靶標確證5

1.2酶6

1.2.1競爭性抑制劑7

1.2.2變構抑制劑17

1.2.3共價不可逆抑制劑23

1.2.4過渡態類比物31

1.2.5自殺底物35

1.2.6同工酶的選擇性抑制劑37

1.3受體43

1.3.1拮抗劑43

1.3.2完全和部分激動劑45

1.3.3拮抗劑與激動劑的互變46

1.3.4 G蛋白偶聯受體（GPCRs）48

1.3.5核受體60

1.3.6生長因數受體66

1.3.7離子型和代謝型受體66

1.4離子通道68

1.4.1鈣通道阻滯劑68

1.4.2鈉通道阻滯劑69

1.4.3鉀通道阻滯劑69

1.5載體蛋白70

1.6結構蛋白71

1.7核酸71

1.8蛋白質-蛋白質相互作用73

1.9拓展閱讀74

1.10參考文獻75

第2章苗頭/先導化合物的發現81

2.1非合理藥物設計81

2.2天然產物82

2.2.1來自植物82

2.2.2來自動物84

2.2.3來自微生物87

2.2.4來自天然配體87

2.2.5來自對現有藥物的改造89

2.3高通量篩選90

2.4基於片段的先導化合物發現93

2.5 DNA編碼化合物庫97

2.6蛋白質水解靶向嵌合體99

2.7拓展閱讀108

2.8參考文獻108

第3章藥代動力學111

3.1理化性質111

3.1.1親脂性111

3.1.2氫鍵116

3.1.3極性表面積118

3.1.4可旋轉鍵118

3.1.5類藥五規則119

3.1.6配體效率120

3.1.7親脂配體效率121

3.2吸收122

3.2.1藥代動力學參數的定義122

3.2.2改善溶解度125

3.2.3擴散吸收130

3.2.4主動運輸吸收131

3.2.5胞飲作用吸收136

3.3分佈136

3.3.1隨血液供應至組織和細胞136

3.3.2血腦屏障139

3.3.3外排轉運蛋白141

3.3.4血漿蛋白結合145

3.4代謝149

3.4.1藥物代謝概述149

3.4.2細胞色素P450酶152

3.4.3藥物-藥物相互作用152

3.4.4Ⅰ相代謝155

3.4.5Ⅱ相代謝164

3.5排泄171

3.5.1腎臟排泄171

3.5.2非腎臟排泄172

3.6前藥173

3.6.1克服製劑和給藥問題174

3.6.2克服吸收障礙175

3.6.3克服分佈問題177

3.6.4克服代謝和排泄問題178

3.6.5克服毒性問題178

3.7拓展閱讀181

3.8參考文獻181

第4章生物電子等排體188

4.1引言188

4.1.1定義188

4.1.2生物電子等排體的應用188

4.2氫的電子等排體194

4.2.1氘194

4.2.2氟196

4.2.3氯200

4.2.4甲基201

4.3烷基的電子等排體203

4.3.1 O作為CH2的電子等排體203

4.3.2環丙烷作為烷基的電子等排體204

4.3.3矽作為碳的電子等排體205

4.3.4叔丁基的電子等排體206

4.4醇、苯酚和硫醇電子等排體208

4.4.1醇208

4.4.2苯酚211

4.4.3硫醇214

4.5羧酸及其衍生物電子等排體215

4.5.1羧酸215

4.5.2异羥肟酸226

4.5.3酯和醯胺228

4.5.4脲類、胍類和脒類233

4.6骨架遷越236

4.6.1苯基236

4.6.2聯苯238

4.6.3 N替代芳香環中的CH 239

4.6.4雜環間的電子等排原理242

4.7肽電子等排體245

4.7.1環化245

4.7.2分子內氫鍵247

4.7.3 N-甲基化247

4.7.4遮罩248

4.8拓展閱讀249

4.9參考文獻249

第5章毒性警示結構256

5.1反應性親電體256

5.1.1烷化劑257

5.1.2 Michael受體260

5.1.3雜芳族鹵化物263

5.1.4其他反應性親電體264

5.2 DNA嵌入劑265

5.3致癌物266

5.4代謝“問題”分子268

5.4.1苯胺類和醯苯胺類268

5.4.2“問題”胺類275

5.4.3硝基芳香化合物281

5.4.4醌和苯酚284

5.4.5含硫化合物288

5.4.6肼和醯肼292

5.4.7亞甲二氧基苯基片段296

5.4.8富電子雜芳族化合物301

5.5泛篩選干擾化合物307

5.5.1不飽和羅丹寧類307

5.5.2酚Mannich堿309

5.5.3無效代謝靈丹妙藥311

5.5.4亞烷基巴比妥酸鹽等311

5.6結論313

5.7參考文獻313

索引319

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【化學生物學】

內容簡介

《化學生物學》是依據分子生物學的中心法則組織編撰的，從有機化學——原子、化學鍵、化學反應機理角度聚焦生物大分子的化學、結構特點以及與其他分子的相互作用關係。 全書共9章，其中：第1章和第2章分別介紹了化學生物學的基本原理和生物體的化學起源； 第3～8章依次講述了人體細胞中的每一種生物分子——DNA、RNA、蛋白質、聚醣、聚酮以及萜類物質； 第9章解釋了細胞調控生物分子產生的機制，通過對這章內容的學習，有助於加深學生對現代生物學、生理學以及醫學的理解。 本書內容豐富，能提供給學生一個“化學-生物”雙培養的環境，更為讀者提供了一個瞭解生物分子合成與功能的化學藍圖。

《化學生物學》可作為普通高等教育化學生物學專業、藥學專業、生物技術專業、生物製藥專業等生物醫藥相關專業的大學生及研究生教材，也可供化學生物學研究領域的人員參攷。

目錄

第1章化學生物學基礎（The Fundamentals of Chemical Biology）1

1.1分子生物學中心法則（The Central Dogma of Molecular Biology）2

1.2基因（Genes）3

1.3基因組（Genomes）5

1.4基因組以外的生物多樣性來源（Sources of Diversity Beyond Genomes）9

1.5組裝產生的多樣性（Combinatorial Assembly Generates Diversity）11

1.6一些常見的化學生物學工具（Some Common Tools of Chemical Biology）15

1.7總結（Summary）23

第2章生物體的化學起源（The Chemical Origins of Biology）25

2.1電子轉移機理是分子軌道理論的一種表達形式（Mechanistic Arrow-Pushing is an Expression of Molecular Orbital Theory）25

2.2氫鍵和質子轉移（Hydrogen Bonds and Proton Transfers）30

2.3前生命化學（Prebiotic Chemistry）34

2.4非鍵相互作用（Nonbonding Interactions）39

2.5模組化設計的魅力（The Power of Modular Design）44

2.6總結（Summary）48

第3章DNA 53

3.1 DNA的結構形式（Forms of DNA）54

3.2 DNA的核糖核酸亞基（The Ribonucleotide Subunits of DNA）55

3.3 DNA中的基本作用力（Elementary Forces in DNA）59

3.4 DNA超結構（DNA Superstructure）67

3.5聚合酶介導的DNA生物合成（The Biological Synthesis of DNA by Polymerase Enzymes）72

3.6 DNA的化學合成（The Chemical Synthesis of DNA）76

3.7 DNA分子的電泳分離（Separation of DNA Molecules by Electrophoresis）85

3.8 DNA重組科技（Recombinant DNA Technology）90

3.9核酸光化學（Nucleic Acid Photochemistry）95

3.10 DNA作為細胞毒性藥物的靶標（DNA as a Target for Cytotoxic Drugs）97

3.11總結（Summary）113

第4章RNA 119

4.1 RNA的結構（RNA Structure）120

4.2 RNA的合成（RNA Synthesis）126

4.3轉錄調控（Transcriptional Control）128

4.4真核生物的mRNA加工（mRNA Processing in Eukaryotes）135

4.5 RNA的受控降解（Controlled Degradation of RNA）139

4.6 mRNA被核醣體翻譯成蛋白質（Ribosomal Translation of mRNA into Protein）142

4.7從寡核苷酸庫到蛋白質庫（From Oligonucleotide Libraries to Protein Libraries）156

4.8總結（Summary）159

第5章多肽和蛋白質的結構（Peptide and Protein Structure）163

5.1胺基酸和多肽（Amino Acids and Peptides）164

5.2固相多肽合成（Solid-Phase Peptide Synthesis）169

5.3决定蛋白質二級結構的基本作用力（Fundamental Forces that Control Protein Secondary Structure）181

5.4二硫鍵交聯的化學（The Chemistry of Disulfide Crosslinks）188

5.5蛋白質結構域的結構和功能（Protein Domains Have Structural and Functional Roles）191

5.6更高層級的蛋白質結構（Higher Levels of Protein Structure）200

5.7總結（Summary）201

第6章蛋白質功能（Protein Function）209

6.1受體-配體相互作用（Receptor-Ligand Interactions）210

6.2從定量角度認識酶功能（A Quantitative View of Enzyme Function）216

6.3多步反應酶催化機制（A Mechanistic View of Enzymes that Catalyze Multistep Reactions）219

6.4有機輔酶因數（Enzymes that Use Organic Cofactors）240

6.5蛋白質工程改造（Engineering Improved Protein Function）245

6.6總結（Summary）251

第7章糖生物學（Glycobiology）255

7.1結構（Structure）255

7.2糖苷鍵的化學和酶學（The Chemistry and Enzymology of the Glycosidic Bond）260

7.3多醣（Polysaccharides）269

7.4糖蛋白（Glycoproteins）272

7.5醣脂（Glycolipids）286

7.6細胞內的糖基化（Glycosylation in the Cytosol）288

7.7寡糖的化學合成（Chemical Synthesis of Oligosaccharides）290

7.8與糖配體結合的蛋白質（Proteins that Bind to Carbohydrate Ligands）293

7.9葡萄糖穩態與糖尿病（Glucose Homeostasis and Diabetes）301

7.10總結（Summary）306

第8章聚酮和萜類（Polyketides and Terpenes）309

8.1聚酮生物合成中的克萊森反應（The Claisen Reaction in Polyketide Biosynthesis）310

8.2聚酮生物合成範例：脂肪酸生物合成（The Biosynthesis of Fatty Acids is a Paradigm for Polyketides Biosynthesis）312

8.3人源聚酮的生物學功能（The Biological Role of Human Polyketides）317

8.4非人源聚酮類天然產物（Nonhuman Polyketides Natural Products）330

8.5非核醣體肽合成酶（Nonribosomal Peptide Synthases）337

8.6人源萜類（Human Terpenes）338

8.7非人源萜類天然產物（Nonhuman Terpene Natural Products）351

8.8小結（Summary）358

第9章信號轉導的化學調控（Chemical Control of Signal Transduction）363

9.1信號轉導（Singal Transduction）365

9.2人體細胞中的訊號通路概述（An Overview of Signal Transduction Pathways in Human Cells）369

9.3核受體（Nuclear Receptors）372

9.4與轉錄因數直接相互作用的細胞表面受體（Cell-Surface Receptors that Interact Directly with Transcription Factors）380

9.5受體酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases）385

9.6 G蛋白偶聯受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）395

9.7離子通道受體（Ion Channel Receptors）408

9.8三聚化死亡受體（Trimeric Death Receptors）414

9.9氣體小分子信號轉導通路（Pathways Controlled by Small Diffusible Gas Molecules）416

9.10總結（Summary）418

書摘插畫